El 21 de junio de 2003, nueve días antes de su muerte, a Epumer le diagnosticaron «una gripe con secreción mucolítica». A partir de ese cuadro, una médica del servicio de emergencias Vital (del Hospital Francés) le recetó antibióticos y un broncodilatador, según consta en la historia clínica. Un día después, la homeópata de Epumer suspendió su tratamiento. Su estado no mejoró, por lo que el sábado 28 de junio la cantante fue a la guardia del Hospital Alemán con un cuadro más grave, donde otras dos médicas (una clínica y una radióloga) determinaron que solo se trataba de una gripe y la enviaron de vuelta a casa. Al día siguiente (domingo 29 de junio), Epumer volvió al Hospital Alemán y fue atendida por el jefe del sector, quien le recomendó reposo en su casa, pero el lunes 30 Epumer fue internada en el Hospital Francés y (pese a realizarle tareas de reanimación) tuvo una falla cardíaca y falleció de un paro cardiorrespiratorio a los 39 años. La autopsia determinó que había sufrido un edema pulmonar. Por la causa fueron imputados los cuatro médicos que intervinieron en la atención de Epumer en las últimas horas de vida. Luego de ser sobreseídos, la Cámara del Crimen ordenó indagarlos a pedido de la querella. Los restos de María Gabriela Epumer fueron inhumados dos días después, el miércoles 2 de julio de 2003, en el Cementerio de Chacarita de la Capital Federal. En el velatorio estuvieron presentes músicos que trabajaron con ella, como García, Spinetta, Mihanovich y Páez, así como algunos integrantes de Patricio Rey y sus Redonditos de Ricota, Fabián Von Quintiero y Miguel Zavaleta (el líder del grupo Suéter).

Desde su muerte, se han hecho varios shows homenaje. El sello PopArt Discos editó un simple con la versión del tema «Una sola cosa» (que fue hecho por Luis Alberto Spinetta en los tiempos de Privé) y un remix de «Mal rato». Los álbumes Rock and roll, yo (2003) de Charly García, Para los árboles (2003) de Luis Alberto Spinetta y Dormís? (2006) de Andrea Álvarez están dedicados a Epumer. En 2006 Sony-BMG editó un compilado de temas de Señorita Corazón, Perfume y Una sola cosa llamado Homenaje a María Gabriela Epumer y seis años después, en el año 2012, Epumer quedó incluida en el puesto 51 de la lista de "Los mejores guitarristas argentinos" hecha por la revista Rolling Stone, de Argentina. El 8 de marzo de 2017 un conjunto de fanes organizó un homenaje en el bar El Emergente de Buenos Aires, donde se expusieron retratos y sus discos y músicos y bandas que conocieron o fueron influenciados por Epumer tocaron canciones suyas. El 1 de agosto de 2017, Charly García se expresó de la siguiente manera: "Pienso mucho en vos Maria Gabriela. Todavía en los shows me doy vuelta para buscar tu mirada cómplice. Ojalá tengan tocadiscos en el cielo. Random es mi humilde homenaje a la mejor guitarrista que existió".